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Jun 12, 2023

Esplorando il ND

Scientific Reports volume 13, numero articolo: 12226 (2023) Cita questo articolo 210 Accessi 1 Dettagli metriche altmetriche Il metabolismo energetico batterico è diventato un obiettivo promettente per la prossima generazione

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 12226 (2023) Citare questo articolo

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Il metabolismo energetico batterico è diventato un obiettivo promettente per la chemioterapia della tubercolosi di prossima generazione. Una strategia per ostacolare la produzione di ATP è inibire le ossidasi respiratorie. La catena respiratoria del Mycobacterium tuberculosis comprende un citocromo bcc:aa3 e un citocromo bd ubichinolo ossidasi che richiedono un approccio combinato per bloccarne l'attività. È stato precedentemente segnalato che un composto di tipo chinazolina chiamato ND-011992 inibisce in modo inefficace le bd ossidasi, ma agisce come battericida in combinazione con gli inibitori del citocromo bcc: aa3 ossidasi. A causa della somiglianza strutturale di ND-011992 con gli inibitori di tipo chinazolina del complesso respiratorio I, sospettavamo che questo composto fosse anche in grado di bloccare altri complessi della catena respiratoria. Qui abbiamo sintetizzato ND-011992 e un derivato del bromo per studiare il loro effetto sui complessi della catena respiratoria dell'Escherichia coli. E in effetti, è stato scoperto che ND-011992 inibisce il complesso respiratorio I e la bo3 ossidasi oltre alle ossidasi bd-I e bd-II. I valori IC50 sono tutti nell'intervallo micromolare basso, con l'inibizione del complesso I che fornisce il valore più basso con un IC50 di 0,12 µM. Pertanto, ND-011992 agisce sia sulle chinone reduttasi che sulle chinolo ossidasi e potrebbe essere molto adatto per regolare l'attività dell'intera catena respiratoria.

La tubercolosi causata dal Mycobacterium tuberculosis è una delle malattie infettive con il maggior numero di cause di morte a livello mondiale e colpisce soprattutto i paesi in via di sviluppo1. Con l’emergere del COVID-19, la tubercolosi è stata brevemente sostituita come principale causa di morte per una singola malattia infettiva, ma svolgerà nuovamente un ruolo importante in futuro. Poiché i farmaci convenzionali hanno sempre meno successo a causa dello sviluppo di farmaci multifarmaco (MDR) e di farmaci estensivamente resistenti (XDR)2, c’è un urgente bisogno di nuovi farmaci. I complessi enzimatici del M. tuberculosis coinvolti nel metabolismo energetico e che sintetizzano la stragrande maggioranza dell'ATP sono recentemente diventati al centro dell'interesse per lo sviluppo di nuovi antibiotici3,4,5. Una delle principali difficoltà nel controllo della tubercolosi è che M. tuberculosis può entrare in una fase di non replicazione6 se esposto a stress, come la mancanza di ossigeno, e può persistere in questa fase per un tempo molto lungo. Importanti per questo meccanismo di sopravvivenza sono i complessi enzimatici responsabili del metabolismo energetico come la bd ossidasi, che in queste condizioni viene sovraregolata7. La catena respiratoria del M. tuberculosis comprende due ossidasi terminali8. In condizioni di alta tensione di ossigeno viene prodotto il citocromo bcc:aa3 ossidasi, mentre in condizioni di basso ossigeno è attiva la bd ossidasi. Studi precedenti hanno dimostrato che l'inibizione di entrambe le ossidasi terminali del M. tuberculosis determina un'efficace soppressione della crescita dei micobatteri resistenti agli antibiotici9. L'inibizione del citocromo bcc:aa3 ossidasi è ottenuta dal farmaco candidato Telacebec (Q203), già testato in uno studio di efficacia clinica di fase 2a10. Per impedire al M. tuberculosis di utilizzare la via alternativa per il trasferimento di elettroni mantenendo la respirazione e quindi la sintesi di ATP11, la citocromo bd ossidasi deve essere inibita in combinazione con la citocromo bcc:aa3 ossidasi. Recentemente è stato identificato un piccolo composto organico N-(4-(4-(trifluorometil)fenossi)fenil)chinazolin-4-ammina (chiamato anche ND-011992) che ha dimostrato di inibire la citocromo bd ossidasi9. Tuttavia, il potenziale utilizzo di ND-011992 come farmaco antitubercolare è ostacolato dalle sue scarse proprietà farmacocinetiche, come già menzionato nella pubblicazione originale9. Pertanto, è urgentemente necessaria l'ottimizzazione della struttura dell'elettrocatetere per migliorare il potenziale inibitorio e la farmacocinetica di ND-0119928,9.

Inoltre, uno di noi ha segnalato che un inibitore simile a base di chinazolina 4-N-[2-(4-fenossifenil)etil]-chinazolin-4,6-diammina (EVP4593) inibisce il complesso mitocondriale I, un altro importante complesso enzimatico di la catena respiratoria12. La struttura aromatica comune di ND-011992 ed EVP4593 ha aperto la questione se ND-011992 sia specifico per la bd ossidasi o se possa anche inibire il complesso I (Fig. 1).